MADRID, 18 (EUROPA PRESS)
Un estudio de la Ludwig Cancer Research (Estados Unidos) ha revelado la existencia de una única proteína expresada en altos niveles por las células cancerosas en una amplia gama de tumores malignos, que erige una barrera multifacética a las respuestas inmunitarias contra el cáncer en modelos de ratón, protegiendo así a los tumores de la detección y destrucción inmunitaria.
La investigación, publicada en la revista científica ‘Science’, también describe una firma de expresión génica inducida por la proteína, denominada FMRP, que abarca 156 genes distintos y predice la mala supervivencia de los pacientes en múltiples tipos de cáncer.
Los resultados podrían, con un mayor desarrollo, informar sobre la selección de pacientes susceptibles de beneficiarse de las inmunoterapias y el desarrollo de nuevas terapias de este tipo para múltiples tipos de cáncer.
“Nuestro estudio ha detallado un mecanismo hasta ahora desconocido y aparentemente común por el que las células malignas anulan las respuestas inmunitarias contra el cáncer. Hemos demostrado que la hiperexpresión de la FMRP, que nosotros y otros hemos relacionado previamente con la progresión tumoral, no impulsa directamente la proliferación de las células cancerosas y el crecimiento del tumor. Más bien, favorece la capacidad de las células malignas para manipular los tipos y estados funcionales de las células inmunitarias que las rodean de una manera que subvierte muy eficazmente el ataque inmunitario”, ha comentado Douglas Hanahan, uno de los líderes de la investigación.
La FMRP, una proteína que se expresa principalmente en las neuronas, ha sido ampliamente estudiada como un factor cuya pérdida de expresión durante la embriogénesis se asocia al trastorno del neurodesarrollo denominado síndrome del cromosoma X frágil, que provoca una grave discapacidad intelectual.
Funcionalmente, se sabe que el FMRP ayuda a estabilizar las lecturas de ARN mensajero de los genes en las células y a regular la traducción de esa información en proteínas. Pero su papel en la progresión del cáncer estaba menos claro.
Los investigadores empezaron por demostrar que los niveles de FMRP son elevados en múltiples tipos de tumores. Para examinar su función en el cáncer, aplicaron la edición genética CRISPR-Cas9 para eliminar el FMR1, el gen que codifica la FMRP, en líneas celulares de cáncer de ratón.
A continuación, utilizaron las líneas celulares modificadas para generar modelos de ratón de tumores de páncreas, colon, melanoma y mama, y los compararon con tumores equivalentes que conservaban sus genes FMR1, utilizando ratones que tenían o carecían de sistemas inmunitarios intactos.
Mientras que todos los tumores crecían de forma similar en cultivo y en ratones inmunodeficientes, los que carecían del gen FMR1 se veían gravemente perjudicados en ratones con sistemas inmunitarios competentes. Además, estaban muy infiltrados de células T auxiliares y citotóxicas, que desempeñan un papel fundamental en la inmunidad anticancerosa.
Los ratones con genes FMR1 intactos, en cambio, progresaban de forma agresiva y eran, en comparación, los llamados “desiertos inmunitarios”, desprovistos de células T antitumorales. Cuando se eliminaron las células T de los tumores deficientes en FMR1, éstos reanudaron su crecimiento, lo que sugiere que el FMRP favorece la progresión del tumor a través de sus efectos sobre la respuesta inmunitaria.
Los investigadores descubrieron que el programa de expresión génica regulado por la FMRP en las células cancerosas activa múltiples mecanismos de defensa que favorecen la evasión inmunitaria.
Entre ellos se encuentra la liberación de factores que promueven la inducción de células T reguladoras, que suprimen la actividad de las células T citotóxicas, o reprograman las células inmunitarias conocidas como macrófagos en un estado funcional en el que apoyan el crecimiento y la supervivencia de las células cancerosas en lugar de su destrucción, en gran medida pacificando las células T.
La pérdida de FMRP en las células cancerosas, por su parte, no sólo revirtió sus efectos inmunosupresores, sino que también indujo su secreción de un factor que atrae a las células T. Además, las células cancerosas deficientes en FMRP liberaron señales que instruyeron a los macrófagos infiltrados en el tumor para que adoptaran un programa de estimulación que ayudó a reclutar y activar las células T que eliminan el tumor.
Aunque la expresión de la FMRP en sí misma no es un biomarcador de pronóstico fiable para los resultados del cáncer, los investigadores informan de que una firma de expresión genética que refleja la red reguladora que induce predice de forma consistente unas probabilidades de supervivencia relativamente pobres en múltiples tipos de cáncer.
“Tenemos la esperanza de que estos descubrimientos puedan traducirse en diagnósticos y terapias que beneficien a los pacientes de cáncer, ya que la capacidad distintiva de los cánceres de eludir las respuestas inmunitarias subyace a la resistencia de muchos tipos de tumores a la inmunoterapia”, ha señalado Hanahan.
Para ello, los investigadores han creado una empresa llamada Opna Bio que está desarrollando fármacos contra el cáncer dirigidos a la FMRP y a las vías a través de las cuales ejerce sus efectos.
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